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2023年1月20日米国成人の失明原因の第1位は糖尿病性網膜症で、目の奥の光に敏感な組織の血管に進行性の障害が起こります。しかし、この損傷の原因はお腹にあるようです。主に、腸内細菌と血液システムの間のバリアを弱める漏出性小腸であることが、『Circulation Research』誌に発表された研究により明らかにされました。
この研究では、1型糖尿病のヒト被験者と1型糖尿病モデルマウスの血液を用いて、糖尿病性網膜症の根底にあるメカニズムを探りました。その結果、目の障害を予防、あるいは逆転させる可能性のある方法が示されました。
研究チームのリーダーであり、アラバマ大学バーミンガム校眼科・視覚科学科の教授であるマリア グラント医学博士は、「我々の知る限り、この研究は、糖尿病性網膜症の発症に腸管バリアの崩壊が関与していることを初めて明らかにし、ヒト1型糖尿病患者の腸管漏出と網膜症の重症度を直接関連付けました」と語っています。
グラント教授の研究を理解するためには、いくつかの背景が必要です。
まず、1型糖尿病は、全身性のレニン-アンジオテンシン系（RAS）の制御を異常にすることが知られています。RASは、血圧やその他の代謝の変化を調節するホルモンと酵素のシステムです。全身性のRASの他に、多様な組織で作用する局所的なRASネットワークも存在します。RASの重要な酵素のひとつがACE2、すなわちアンジオテンシン変換酵素2です。糖尿病でACE2が欠損すると、血管を拡張するRAS軸が活性化され、血管を保護するRAS軸が弱くなります。興味深いことに、1型糖尿病モデルマウスにおいて、ヒトACE2を産生するように改変した腸内細菌株Lactobacillus paracaseiをマウスに与えると、糖尿病性網膜症の進行からマウスを保護することがわかりました。最後に、腸内でACE2が欠乏すると、腸管透過性が高まり、全身性の炎症が起こることが知られています。
Prasad, Floyd et al., Circulation Researchに掲載されたヒトでの研究は、1型糖尿病患者と比較したものです。1型糖尿病の被験者はさらに、糖尿病性網膜症がないグループ、非増殖性糖尿病性網膜症、増殖性糖尿病性網膜症という重症の3グループに層別化されました。研究者らは、血液中の特定の免疫細胞やバイオマーカー（腸内細菌抗原を含む）のレベルを測定することにより、網膜症を有するヒト被験者には、適応免疫反応と自然免疫反応の両方の構成要素を活性化する、全身性のRAS制御異常と腸の深い透過性欠陥があることを突き止めました。さらに、糖尿病性網膜症の重症度の上昇は、腸管透過性バイオマーカーおよび腸内細菌抗原のレベルの上昇と相関することが明らかになった。これには、血管伸長性のRAS軸を活性化するRASホルモンであるアンジオテンシンIIのレベルも上昇していました。
研究チームは、アキタマウスの1型糖尿病モデルを用いて、まず、フロリダ大学のQiuhong Li博士が開発したACE2産生ラクトバチルス・パラカセイを、糖尿病の発症時からマウスに経口投与した。このプロバイオティクス投与により、アキタマウスに典型的に見られる腸管上皮のACE2の喪失を防ぎ、さらに重要なこととして、腸管上皮および内皮のバリアー障害を防ぐことができました。また、高血糖として知られる高い血糖値も抑えることができました。
ACE2産生型ラクトバチルス・パラカセイの経口投与を糖尿病が発症してから6カ月間控えたところ、網膜の損傷毛細血管の数を減らすなど、マウスにすでに形成されていた腸のバリア機能障害と糖尿病性網膜症を逆転させることに成功しました。
また、グラントたちは、ACE2による腸管バリアー障害の軽減とACE2による血糖値の低下に寄与するいくつかのメカニズムについても証拠を見出しました。アキタ・ACE2産生乳酸菌モデルの結果を検証するために、研究グループは、小腸上皮細胞でヒトACE2を過剰発現する遺伝子組み換えアキタ株を用いた第2のモデルを作製しました。
「この研究の意義は、腸内RASの制御異常により、腸内細菌抗原が血漿中に移行することを明らかにしたことです」とグラント教授は述べています。「これらの細菌ペプチドは、toll様受容体を介して内皮を活性化し、糖尿病性網膜症を含む血管疾患の病因に強く関与している炎症性内皮を作り出します。
我々は、腸管バリアバイオマーカーを用いて、1型糖尿病のヒト被験者の腸管バリア機能の喪失を証明し、この透過性の増大が腸管由来の免疫細胞の活性化と関連していることを明らかにしました。
出典