概要

ハネムーン期とは、1型糖尿病の一過性の寛解期で、膵β細胞の一時的な機能回復によりインスリン必要量が著しく減少し、良好な血糖コントロールが得られることが特徴です。この現象は、成人の糖尿病患者の約60％に認められ、通常は部分的に起こり、最長で1年間持続する。今回われわれは，33歳男性において6年間の完全寛解を得た症例を報告します。これは，われわれの知る限り，文献上最も長い寛解である．本症例は，6カ月間の多飲，多尿，5kgの体重減少を訴えて受診しました。検査で1型糖尿病と診断され（空腹時血糖値270 mg/dL，HbA1c10.6％，抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ陽性），集中インスリン療法を開始しました。3ヵ月後、完全寛解が想定されたため、インスリン投与を中断し、以後、シタグリプチン100mg連日投与、低糖質食、有酸素運動を定期的に行う治療を行っています。本研究は、発症時に導入することで、疾患の進行を遅らせ、膵β細胞を保存するためのこれらの因子の潜在的な役割を強調することを目的としています。今後、疾患の自然経過に対する保護効果を確認し、新たに1型糖尿病と診断された成人患者への適応を支持するために、より確実なプロスペクティブ・ランダマイズ研究が必要であろう。

はじめに

1型糖尿病は、免疫による膵臓の機能破壊とそれに伴うインスリン分泌不全を特徴とする慢性疾患であす。β細胞の劣化速度は患者によって大きく異なるため、本疾患の病態や進行は非常に不均一です。

診断後、成人の1型糖尿病患者の約60％が「ハネムーン期」、すなわち膵β細胞機能の一時的な回復によるインスリン必要量の著しい低下と良好な血糖コントロールを特徴とする一過性の寛解期を経験する可能性があります。この時期の潜在的な予測因子として、糖尿病性ケトアシドーシスを伴わない病態、高齢、症状の持続期間が短いこと、激しい運動などが指摘されています。この寛解は通常部分的であり、最長1年間持続します。完全寛解の発生は稀であり、1年以上の期間インスリンを完全中止した症例が現在までに5例以上報告されています。

ここでは、シタグリプチン100mg/日、低糖質食、定期的な有酸素運動による治療下でのみ、6年間完全寛解を維持している33歳男性1型糖尿病の症例を報告します。

症例提示

33歳白人男性、6ヶ月間の多飲多尿、5kgの体重減少（以前の体重は67kg、BMI23kg/m2）を呈し、2016年12月に内分泌内科に予約紹介されました。以前は健康であり、これらの症状発現前にストレスイベントや感染症は認められませんでした。運動は行っていませんでした。タバコや薬物の摂取は否定的で、アルコールは1日20gを摂取していました。家族歴は、糖尿病（従兄弟が33歳で1型糖尿病と診断）、自己免疫疾患（母親がバセドウ病による甲状腺機能亢進症、父方の叔母が全身性エリテマトーデス）が陽性でした。

初回の分析検査では、空腹時血糖値270 mg/dL、糖化ヘモグロビン（HbA1c）10.6％、C-ペプチド0.29 ng/mL（RR：0.3-2.3 ng/mL）、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ（抗GAD65）陽性 11.81 U/mL（RR：＜0.90 U/mL）であることが判明しました。抗インスリン抗体と抗膵島細胞自己抗原（anti-ICA）抗体はいずれも陰性でした。ケトン血の上昇を認めず。朝血漿コルチゾール値および甲状腺機能検査はいずれも正常でした．甲状腺細胞自己免疫も陰性で、セリアック病は除外されました。

1型糖尿病の診断が行われ、基礎ボーラス法（60kgあたり0.5UI/kg/日）による集中インスリン治療が開始されました。同時に低炭水化物食（1日の推定炭水化物摂取量80-100g）と定期的な有酸素運動（1日90分の歩行）を遵守しました。その後、血糖コントロールの大幅な改善とインスリン必要量の漸減が確認されました。治療開始3ヵ月後、HbA1c 5.4%、空腹時血糖98mg/dL、C-peptide 0.5ng/mL (RR: 1.10-4.40ng/mL) で、完全寛解による「ハネムーン」期が想定されるようになりました。この時点でインスリン投与を中断し、シタグリプチン100mg/日を開始し、低炭水化物食と毎日の身体活動のパターンと組み合わせて今日まで維持しています。

リアルタイムフラッシュグルコースモニタリングシステムによる間質性グルコースの毎日のモニタリングとケトン血症のレベルの定期的な評価が確保されました。診断から5年後の2021年に膵臓自己免疫調査を繰り返し、抗GAD65 102.3 U/mL（RR：＜5.0）、抗蛋白チロシンホスファターゼ（抗IA2） 839.9 U/mL（RR＜7.5 ）、抗ICA 11.9（RR：＜0.7 ）、抗ZnT8 54.7 U/mL（RR：0-14.9 ）とすべての自己抗体の陽性が確認されました。

この6年間、HbA1cは4.8％から5.7％、C-ペプチドは0.29から0.94ng/mL、BMIは18.1から23kg/m2の間でした。最終フォローアップである2022年11月に、過去28日間の連続グルコースモニタリングシステムの外来グルコースプロファイルを評価したところ、範囲内（グルコース70～180 mg/dL）が88％、範囲以上（グルコース>180 mg/dL）が3％、グルコースマネジメントインジケーター（GMI）6.1％、平均グルコース117 mg/dL、変動係数が28.6％と提示されました(図1)。C-ペプチドは0.65 ng/mL（RR：1.10-4.40 ng/mL），空腹時ケトン血は0.5～0.7 mmol/L（対応する空腹時血糖値は102～155 mg/dL ），時折ケトン血0.3 mmol/L（ 対 応する血糖値は115 mg/dL ）であり，血糖値の変動は認められませんでした。

考察

本例は33歳男性で6年間の完全寛解を達成したものであり、文献上では最長の寛解例です。診断後3ヶ月でインスリンを中止して以来、シタグリプチン100mg/日、低炭水化物食、有酸素運動による治療が行われています。

ハネムーン期が1年以上続く症例は、他に5例報告されています。我々の患者と同様に、これらの症例は成人期に診断され、糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）がなく、ケトジェニック食を摂取し、定期的な身体活動をしている人に発生しました。さらに、5例中3例はシタグリプチンによる治療を受けていました。

ジペプチジルペプチダーゼ-4（DDP4）は、胃抑制ポリペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分解によるインクレチンホルモンの代謝に関わるII型膜貫通糖タンパク質で、T細胞の活性化、共刺激、増殖、移動によるT細胞免疫応答に関与しています。

これまでの研究で、1型糖尿病では血清DDP-4が上昇し、炎症や免疫介在性のβ細胞破壊の調節に寄与していることが報告されています。また、ペプチドホルモンであるGLP-1やGIPは、β細胞塊の再生、抗アポトーシス、増殖作用を発揮するようです。したがって、ジペプチジルペプチダーゼ4（DPP-4）阻害剤は、免疫調節効果を発揮するために、1型糖尿病の進行を遅らせる役割を持つ可能性があります。多くの研究が、DDP-4阻害剤がβ細胞の維持に与える影響を確認しようと試み、いくつかの矛盾はあるものの、主要な結果は、その保護的な役割を支持する結論となっています。

診断時の年齢と疾患の発現は、寛解期に影響を与えるようです。成人期に1型糖尿病を発症し、DKAを発症していない人は、膵β細胞量が多く、β細胞破壊の割合も低く、進行性です。また、男性の性別は、より長期の寛解の発生に有利です。

この「ハネムーン」期間の発生を予測すると思われるもう一つの要因は、1型糖尿病診断後の運動実践です 。いくつかの研究により、定期的な有酸素運動が2つのメカニズムを通じてβ細胞量の維持に関与することが擁護されている。すなわち、細胞増殖を増加させ、成長ホルモン（GH）、インスリン様成長因子-1（IGF-1）およびGLP-1の血中上昇を促進することによって、炎症性サイトカイン（レプチンおよびTNFa）レベルを低下させ、抗炎症サイトカイン（adiponectin）を増加させ、自然免疫を調節し、β細胞に対する破壊的反応を減少させることによって細胞死を低減することによってです 。さらに、運動はインスリン感受性の増加、グルコースおよびHbA1c値の減少を促進します。

最後に、低炭水化物食（米国糖尿病学会（ADA）では1日130g未満の炭水化物摂取と定義）の実施は、寛解期に起こる免疫再構築と関連することが示されています 。この食事パターンは、血糖変動を減少させ、インスリン要求量の減少および末梢感受性の増加を促進します。この食事療法を遵守する上での主な懸念は、血清ケトン体が上昇する可能性があるため、DKAを発症するリスクが高まることであります。しかし、この症例では、低炭水化物摂取は、外因性インスリン投与が絶対的になく、定期的な身体活動がある状態でも、ケトン血症の値を上昇させることなく、安全に行うことができると結論づけました。

結論

結論として、我々は、診断以来シタグリプチン、定期的な運動、低炭水化物食で維持されている、6年間完全寛解している男性の1型糖尿病の臨床例を報告します。このように、この研究は、発症時にこれらの因子を導入することで、疾患の進行を遅らせ、膵β細胞を保存する潜在的な役割を強調することを目的としています。今後、より確実なプロスペクティブ・ランダマイズ試験により、疾患の自然経過に対する保護効果を確認し、新たにT1Dと診断された成人患者への適応を支持することが必要でしょう。

出典

https://www.cureus.com/articles/135749-six-year-complete-remission-of-type-1-diabetes-mellitus-in-an-adult-treated-with-sitagliptin#!/