遺伝子操作された細胞が、1型糖尿病患者のインスリン機能を回復させ、免疫抑制の必要性を低減させる可能性を検証する臨床試験に資金が提供されることになりました。

ガーバン医学研究所で開発された1型糖尿病の遺伝子治療を検証する世界初の臨床試験が、オーストラリア政府の糖尿病・循環器疾患研究加速プログラムによる医学研究未来基金の後押しを受けて進められることになりました。

この試験は、1型糖尿病の治療のために、遺伝子操作された膵島細胞をヒトに移植する初めての試みとなります。

1型糖尿病は、多くの場合、小児期や思春期に初めて診断される自己免疫疾患です。約125,000人のオーストラリア人がこの病気にかかっており、目の障害、神経障害、腎臓病、寿命の短縮など、長期的に健康に深刻な影響を及ぼします。

現在、治療薬はなく、管理には毎日の血糖値のモニタリングとインスリンの投与が必要です。

この治療法が成功すれば、外部からのインスリン投与への依存を低減または排除し、健康への深刻な影響を軽減できるため、1型糖尿病管理におけるゲームチェンジャーとなることが期待されます。

ガーバン研究所の移植免疫学研究室長である主席研究員のシェーン・グレイ教授は、「私たちは20年間この研究に取り組んできましたが、このたび実用化の段階に至ったことは、驚くべきことです。長い旅の始まりですが、ワクワクするような一歩です。」と述べています。

1型糖尿病が目指すもの：正常な膵島細胞

1型糖尿病の原因は不明ですが、血液中の糖分濃度を感知してインスリンというホルモンを分泌する膵臓の膵島細胞が、体の免疫システムによって攻撃されることで発症すると言われています。

インスリンには、糖（グルコース）を細胞のエネルギーに変えるよう体に信号を送り、血糖値をコントロールする働きがあります。インスリンが不足すると、血糖値が上昇し（高血糖）、治療しないと神経や血管の障害などの合併症を引き起こす可能性があります。また、インスリンの投与により血糖値が非常に低くなり（低血糖）、発作や意識喪失を起こすことがあります。

ドナーの膵島細胞を肝臓に移植する治療法は、重度の低血糖を起こした患者さんのインスリン注射への依存度を下げることに成功しています。しかし、2～3回の移植が必要で、移植した膵島細胞の効果は通常5年以内に消失します。

また、ドナー細胞を破壊しないように免疫機能を低下させる免疫抑制剤が必要ですが、感染症や腎臓障害などの深刻な副作用が出る可能性があります。

グレイ教授は、「究極の理想は、体が自分のものとして採用し、ブドウ糖を感知して適切な量のインスリンを分泌するように正常に機能する膵島細胞を作ることです」と語っています。

重要なタンパク質が免疫系を活性化する

グレイ教授と研究チームは、炎症や自己免疫疾患に関与するA20という重要なタンパク質が、インスリン産生膵島細胞の遺伝子操作に利用でき、免疫系による損傷を遅らせたり停止させたりできることを突き止めました。

「A20は、免疫系のサーモスタットのようなもので、免疫系を穏やかにすることも、より攻撃的にすることもできます。1型糖尿病では、A20を免疫系のハンドブレーキとして使うことで、膵島細胞へのダメージを食い止めることができるのです。

A20を高発現する膵島細胞を作製するために、グレイ教授とチームは、GARV-AAV2-A20というウイルス送達システムを開発し、A20を作る遺伝子をドナーの膵島細胞に輸送し、この細胞がA20を高発現するようにしました。

この細胞は、ドナー膵島細胞にA20を作る遺伝子を輸送し、ドナー膵島細胞はA20をより多く作るようになる。動物モデルでの前臨床試験は非常に成功しています。

「A20を高発現する遺伝子操作された膵島細胞をマウスモデルに移植したところ、重い免疫抑制を必要とせず、80-100%の生存率を示したのです」とグレイ教授は言う。「素晴らしい結果でした。ブタとヒトの細胞を使った更なる研究で、A20を使った膵島細胞の移植は安全であることが示されました。

研究チームはまた、A20は免疫系を低下させるだけでなく、免疫系がドナーの膵島細胞を自分自身のものとして認識するのを助けることを発見した。「遺伝子操作された細胞は、免疫系を再教育して、移植を自己のものとして受け入れるようにするようです。移植が免疫システム全体を調整することができるというのは、本当に驚くべき発見です」とグレイ教授は言っています。

新しい試みは1型糖尿病にとって画期的なものになるかもしれません。

患者さんにとって、この新しい治療法は生活の質を大きく向上させる可能性があります。

JDRFオーストラリアの最高科学責任者であるドロタ・パウラック博士は、「これは、膵島移植を進歩させる可能性のある新しい遺伝子治療法を研究する重要な研究手段です」と述べています。

「これは世界的にもユニークなプロジェクトであり、1型糖尿病患者にとって膵島移植をより安全で身近なものにし、患者さんの病状管理の方法を劇的に変える可能性があります。”

この臨床試験は、ロイヤル・アデレード病院の膵島移植部長であるトビー・コーツ教授、ベータ・セル・テクノロジーズ社、および遺伝子治療の専門家であり、ウイルスベクター製造施設の共同リーダーでもあるチルドレンズ・メディカル・リサーチ・インスティチュート、シドニー・チルドレンズ・ホスピタル・ネットワークのイアン・アレキサンダー教授との共同プロジェクトとして実施されます。ウェストミード・ヘルス＆イノベーション地区にあるウイルスベクター製造施設プロジェクトは、NSW財務省、インベストメントNSW、ヘルスインフラ、保健医療研究室、シドニー小児病院ネットワークなどのNSWヘルス関連団体と協力し、チルドレンズ・メディカル・リサーチ・インスティチュートと西シドニー地方保健局の支援を受けて実施されています。

GARV-AAV2-A20の製造は、今後数カ月間にわたってウイルスベクター・イニシアティブで開始され、2024年半ばにロイヤル・アデレード病院を通じて患者の募集が行われる予定です。

グレイ教授は、UNSWシドニー校医学部セント・ヴィンセント臨床学校の共同教授、南オーストラリア州アデレード大学健康科学部医学科の共同准教授、南オーストラリア州ロイヤル・アデレード病院セントラル・ノーザン・アデレード腎・移植サービス客員研究員・コンサルタントです。

この臨床試験は、MTPConnectが提供する糖尿病と心血管疾患に関するオーストラリア政府のTargeted Translation Research AcceleratorプログラムのMedical Research Future Fundによる資金援助を受けています。また、この研究は、Twin Towns Services Community Foundation Limitedの支援を受けています。

世界最大の1型糖尿病研究助成団体であるJDRFオーストラリアは、A20に関する研究の初期段階を支援し、膵島生存におけるA20の役割の初期探索に資金を提供しました。

出典

https://www.miragenews.com/world-first-gene-therapy-clinical-trial-for-885252/